络活喜(苯磺酸氨氯地平片NORVASC)

作者：编辑小露时间：2018-10-11 13:28

【功能与主治】

1、高血压

本品适用于高血压的治疗。可单独应用或与其他抗高血压药物联合应用。

2、冠心病（CAD）

慢性稳定性心绞痛

本品适用于慢性稳定性心绞痛的对症治疗。可单独应用或与其他抗心绞痛药物联合应用。

血管痉挛性心绞痛（Prinzmetal's 或变异型心绞痛）

本品适用于确诊或可疑的血管痉挛性心绞痛的治疗。可单独应用也可与其他抗心绞痛药物联合应用。

经血管造影证实的冠心病

经血管造影证实为冠心病，但射血分数≥40％且无心衰的患者，本品可减少因心绞痛住院的风险以及降低冠状动脉重建术的风险。

【型号与规格】

5mg/30片装。

【用法与用量】

成人：通常本品治疗高血压的起始剂量为5mg，每日一次，最大剂量为10mg，每日一次。身材小、虚弱、老年、或伴肝功能不全患者，起始剂量为2.5mg，每日一次；此剂量也可为本品联合其它抗高血压药物治疗的剂量。

剂量调整应根据患者个体反应进行。一般的剂量调整应在7-14天后开始进行。如临床需要，在对患者进行严密监测的情况下，可更快地进行剂量调整。

治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是5-10mg，每日一次，老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗，大多数患者的有效剂量为10mg，每日一次。

治疗冠心病的推荐剂量为5-10mg，每日一次。在临床研究中，大多数患者需要10mg／日的剂量。

【临床研究】

对于高血压的作用

成人患者：氨氯地平的降压疗效在15个双盲、随机、安慰剂对照的研究中得到了证实，其中氨氯地平组800人，安慰剂组538人。安慰剂校正后，接受每天一次本品给药治疗的轻中度高血压患者用药后24小时卧位和立位血压下降有统计学意义，平均立位血压降低12／6mmHg，卧位血压降低13／7mmHg。间隔24小时给药观察到药物降压作用可持续24小时（降压峰值和谷值效果几乎相同）。用药时间达到1年的患者未显示对药物的耐受性。3个平行、固定剂量的剂量反应研究显示：在推荐剂量范围内，卧位和立位血压的降低是呈剂量相关的。药物对年轻人和老年人患者舒张压的作用效果相仿。对老年患者收缩压的影响大些，可能与其收缩压基线较高有关。对黑色人种与白色人种的作用相仿。

儿童患者；268名6岁至17岁的高血压患者首先随机接受氨氯地平2.5或5mg，每日一次，4个星期，然后再次随机接受同样剂量的氨氯地平或安慰剂治疗4个星期。在8周结束后，接受5mg氨氯地平治疗患者的血压要低于再次随机给予安慰剂患者。药物降压强度难以量化，但是应用5mg的剂量收缩压下降小于5mmHg。不良事件与成人相似。

对于慢性稳定性心绞痛的作用：

氨氯地平5-10mg／日，在运动诱发的心绞痛中的作用，已在8个安慰剂对照，双盲的临床研究中得到评估，研究持续时间为6周，共包括1038名慢性稳定性心绞痛患者（684人使用氨氯地平片，354人使用安慰剂）。其中5个研究，应用10mg剂量，其运动（脚踏车或活动平板）时间显著增加。氨氯地平10mg与5mg，其症状限制性活动时间平均增加分别为12.8％（63秒）以及7.9％（38秒）。在一些研究中，氨氯地平10mg也能延长发生1mm ST段偏离的时间和降低心绞痛的发作频率。氨氯地平的持久功效在心绞痛患者的长期研究中已被证实。心绞痛患者中血压的降低（4／1mmHg）和心率的变化（+0.3bpm）没有显著临床意义。

对于血管痉挛性心绞痛的作用：

一个持续4周，包含50名患者的双盲、安慰剂对照临床研究，氨氯地平治疗能够减少大约4次／周的心绞痛发作，安慰剂组能够减少大约1次凋的心绞痛发作（p＜0.01）。由于临床症状改善不足而退出研究的患者络活喜组为2／23，安慰剂组为7／27。

对于已证实的冠心病的作用：

PREVENT研究入选了825名经血管造影证实为冠心病的患者，随机给予氨氯地平（5-10mg，每日一次）或安慰剂并随访3年。虽然本项研究通过冠状动脉造影并没有发现主要终点一冠状动脉管腔直径发生显著变化，但数据显示冠心病患者因心绞痛发作入院的比例和需行冠脉重建术的比例有降低趋势。

CAMELOT研究入选了1318名最近通过血管造影术证实为冠心病的患者，冠状动脉左主支无病变，不伴随射血分数＜40％或心衰。患者（76％男性，89％白种人，93％美国人，89％具有心绞痛历史，52％未行PCI术，4％行PCI但未置入支架，44％行支架置入术）被随机分配至双盲治疗组，在标准治疗（其中接受阿司匹林占89％，他汀类药物83％，β-阻滞剂74％，硝酸甘油50％，抗凝药物40％，利尿剂32％，但是排除其他的钙离子通道拮抗剂）基础上接受络活喜5-10mg／日治疗或者安慰剂治疗。随访的平均时间为19个月。患者首发以下事件之一的时间为主要终点：心绞痛入院；冠状动脉重建术；心肌梗死；心血管死亡；心跳复苏；心衰入院；脑卒中／TIA；或外周血管性疾病。氨氯地平组和安慰剂组分别发生110（16.6％）和151（23.1％）次首发事件，风险比为0.691（95％CI：0.540-0.884，p＝0.003）。主要终点的概括见图1。这个研究的结论主要来自药物对于因心绞痛发作而入院、及对于冠脉重建术的预防作用（见表1）。图2显示不同亚组的效果。

CAMELOT研究亚组中，行冠脉造影的人群（274例），与安慰剂相比，氨氯地平并未降低冠脉斑块体积（血管内超声检查）。

图1：氨氯地平组与安慰剂组复合临床终点的Kaplan-Meier分析

在下表1中概述了有显著意义的各种主要终点的临床结果，其他主要终点包括心血管死亡，心跳复苏，心肌梗死，心衰入院，脑卒中/TIA，或外周血管性疾病，氨氯地平组与安慰剂组没有显著性的差别。

在心力衰竭患者中的研究

苯磺酸氨氯地平在四项为期8-12 周的研究中与安慰剂进行了比较，研究包括NYHA 分级II/III 级的心衰患者697 名。通过测定运动耐力，NYHA 分级、临床症状或左心室射血分数，研究证实苯磺酸氨氯地平没有使心衰加重的证据。在一个苯磺酸氨氯地平的长期（随访至少6 个月，平均13.8月）、安慰剂对照、发病率/死亡率的研究中，1153 名NYHA III 级 (n=931)或NYHA IV 级 (n=222)的心衰患者，在接受稳定剂量的利尿剂、地高辛和ACEI 的基础上，接受苯磺酸氨氯地平5～10 mg，苯磺酸氨氯地平对研究的主要终点、NYHA 分级，或心衰症状没有影响。这些复合终点是指所有原因导致的死亡率以及心血管发病率（特指致死性心律失常，急性心肌梗死或心衰加重而入院）。苯磺酸氨氯地平组与安慰剂组，所有原因的死亡以及心血管事件的总数分别为222/571 (39%)与246/583 (42%)，研究中，心血管病事件约占研究终点事件的25%。

另外一个随机化研究（PRAISE-2）中，NYHA Ⅲ（80％）或Ⅳ（20％）的心衰患者未伴有临床症状或明确的缺血性疾病，在接受稳定剂量的ACEI（99％），洋地黄（99％）以及利尿剂（99％）治疗的基础上，接受安慰剂（n=827）或氨氯地平（n=827）治疗，随访平均33个月的时间，所有原因致死率的主要终点在本品以及安慰剂组并没有显著性的差别（95％的可信区间，氨氯地平组从下降8％至增加29％）。但氨氯地平组有更多的肺水肿报道。

【注意事项】

1. 低血压

症状性低血压可能发生，特别是在严重的主动脉狭窄患者中。因本品的扩血管作用是逐渐产生的，服用本品后发生急性低血压的情况罕有报道。

2. 心绞痛加重或心肌梗死

极少数患者，特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用苯磺酸氨氯地平治疗或增加剂量时，可出现心绞痛恶化或发生急性心肌梗死。

3. β受体阻滞剂停药

β受体阻滞剂突然停药可能出现危险，由于氨氯地平不是β受体阻滞剂，其对因β受体阻滞剂停药出现的危险不能给予有效保护；任何一种β受体阻滞剂均应逐步停药。

4. 肝功能受损病人的使用

因本品通过肝脏大量代谢，并且肝功能不全患者的血浆清除半衰期（t1/2）为56 小时，因此本品用于重度肝功能不全患者时应缓慢增量。

【不良反应及禁忌】

临床试验中的不良事件

由于临床试验进行的条件存在很大差异，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物在临床试验中不良反应发生率进行直接比较，可能也不能反映临床实践中观察到的发生率。

本品的安全性在美国等国外的临床研究中已被证实，涉及患者超过11000名。总体而言，患者对于使用本品每日剂量达10mg范围内均有较好的耐受性。本品治疗过程中报道的不良反应，多为轻或中度。在本品10mg（N＝1730），直接与安慰剂（N＝1250）对照的临床研究中，氨氯地平组由于不良反应停药的仅有1.5％，对比安慰剂组（约1％）没有显著性的差别。最常见的副作用为头痛和水肿。与剂量相关的副作用发生率（％）如下：

其他不良反应与剂量的相关性不确定，但是在安慰剂对照研究中发生率超过1％的包括：

个别不良反应显示与药物和剂量相关，且女性应用氨氯地平的不良反应发生率比男性多的显示如下：

在临床对照研究、开放研究或上市后应用中，患者下列事件的发生率＜1％但是＞0.1％，具相关性尚不确定，在此列出以提醒医生关注：

心血管系统：心律失常（包括室性心动过速以及房颤），心动过缓，胸痛，低血压，外周局部缺血，晕厥，心动过速，体位性头晕，体位性低血压，血管炎。

中枢及外周神经系统：感觉迟钝，周围神经病变，感觉异常，震颤，眩晕。

胃肠系统：食欲减退，便秘，消化不良**，吞咽困难，腹泻，肠胃胀气，胰腺炎，呕吐，牙龈增生。

全身：过敏性反应，乏力**，背痛，热潮红，全身不适，疼痛，僵直，体重增加，体重下降。

肌骨骼系统：关节痛，关节病，肌肉痛性痉挛**，肌痛。

精神病学：性功能障碍（男性**和女性），失眠，神经质，抑郁，梦境异常，焦虑，人格障碍。

呼吸系统：呼吸困难**，鼻衄。

皮肤及附属物；血管性水肿，多形性红斑，瘙痒**，皮疹**，红斑疹，斑丘疹。

**在安慰剂对照研究中，这些事件的发生率小于1％，但是在所有多剂量的研究中，这些副反应的发生率在1％至2％。

感觉异常：视觉异常，结膜炎，复视，眼痛，耳鸣。

泌尿系统：尿频，排尿障碍，夜尿。

自主神经系统：口干，多汗。

营养代谢：高血糖，口渴。

造血系统：白细胞减少，紫癜，血小板减少。

下列事件发生率＜0.1％：心衰，心律不齐，早搏，皮肤变色，荨麻疹，皮肤干燥，脱发，皮炎，肌无力，颤搐，共济失调，肌张力过强，偏头痛，皮肤发凉，情感淡漠，兴奋，健忘，胃炎，食欲增加，稀便，咳嗽，鼻炎，排尿困难，多尿，嗅觉障碍，味觉障碍，视觉调解异常以及干眼症。

其他偶发的不良反应很难与合用药物的作用或伴随疾病相区分，如心肌梗死或心绞痛。

常规试验室检测数据在氨氯地平治疗中并没有临床显著性的变化。血钾，血糖，甘油三酯，总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，尿酸，尿素氮或肌酐均没有临床相关变化。

在CAMELOT及PREVENT研究中（见[临床试验]），其不良反应与前面报告的相似（见上）。外周性水肿是最常见的不良事件。

上市后报告

因为这些反应由未知样本量的人群自愿报告，因此无法可靠评价发生频率或确定与药物暴露的因果关系。

以下上市后应用中发生的事件罕有报道，与药物的相关性尚未确定：男性乳房增大。在上市后应用中，有报道由于使用氨氯地平导致患者黄疸与转氨酶明显增高（多与胆道梗阻或肝炎的表现相一致）而需要住院治疗。

在以下患者中使用苯磺酸氨氯地平没有发现其他的安全性问题：慢性阻塞性肺病、代偿良好的充血性心力衰竭、冠心病、外周血管性疾病、糖尿病以及血脂异常。

【禁忌】

对氨氯地平过敏的病人禁用本品。

【孕妇用药】

妊娠分类C （FDA 分类）

在妊娠妇女中未进行充足且良好对照的研究。只有当潜在受益超过对胎儿的潜在风险时，才可在妊娠期间使用氨氯地平。

当妊娠大鼠及兔在各自的主要器官形成时期经口接受高达10 mg 氨氯地平/kg/天（根据mg/m[sup]2[/sup] 基础换算，分别是人类最大推荐剂量10 mg 的8 倍和23 倍【按照患者体重50 kg计算】）的马来酸氨氯地平时，未发现致畸性或其他胚胎/胎儿毒性。然而在交配前、整个交配和受孕期间接受马来酸氨氯地平（剂量相当于10 mg 氨氯地平/kg/天）治疗14 天的大鼠中，观察到窝数显著减少（大约50%），子宫内死亡数量显著增加（约5 倍）。研究已证明，马来酸氨氯地平在该剂量下能够延长大鼠的受孕期和分娩期。

尚不知本品能否通过乳汁分泌，服药的哺乳期妇女应中止哺乳。

【儿童用药】

6 至17 岁儿童高血压患者应用本品的推荐剂量为2.5mg 至5mg ，每日一次。尚无儿童患者每日应用本品5mg 以上剂量的研究。

尚无本品对6 岁以下儿童患者的血压影响资料。

【药品相互作用】

1. 体外数据

体外研究数据显示：本品不影响地高辛、苯妥英钠、华法林或吲哚美辛与血浆蛋白的结合。

2. 西咪替丁

与西咪替丁合用不改变氨氯地平的药代动力学。

3. 葡萄柚汁

20 名健康志愿者同时服用240ml 葡萄柚汁和单剂量10mg 氨氯地平，未见对氨氯地平药代动力学有明显影响。

4. 镁铝氢氧化物抗酸药

同时服用镁铝氢氧化物抗酸药和单剂量苯磺酸氨氯地平，未见对氨氯地平的药代动力学有明显影响。

5. 西地那非

单剂量100mg 西地那非不影响原发性高血压患者中氨氯地平的药代动力学参数。二药合用，每种药品都能独立地发挥其降压效果。

6. 阿托伐他汀

10mg 本品多次给药合并使用80mg 阿托伐他汀，阿托伐他汀的稳态药代动力学参数无明显改变。

7. 辛伐他汀

10mg 氨氯地平多次给药合并使用80mg 辛伐他汀，辛伐他汀的暴露量比单独使用辛伐他汀增加了77%。服用氨氯地平的患者应将辛伐他汀剂量限制在20mg/日以下。

8. 地高辛

合用本品和地高辛不改变正常志愿者血浆地高辛水平或肾脏的地高辛清除率。

9. 乙醇（酒精）

10mg 的本品单次或多次给药，对乙醇的药代动力学无显著的影响。

10. 华法林

本品与华法林合用不改变华法林的凝血酶原反应时间。

11. CYP3A4 抑制剂

在老年高血压患者中日剂量180mg 地尔硫卓与5mg 本品同服，导致氨氯地平全身暴露量增加60%。本品在健康志愿者中与红霉素同服未显著影响氨氯地平全身性暴露量。但是CYP3A4 强抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦）可能较地尔硫卓增加氨氯地平血浆浓度更多。氨氯地平与CYP3A4 抑制剂同服时应监测低血压及水肿症状。

12. CYP3A4 诱导剂

目前没有与CYP3A4 诱导剂对氨氯地平作用的相关数据。氨氯地平与CYP3A4 诱导剂同服时应密切监测血压水平。

13. 与药物/实验室检查的相互作用

尚不清楚。

【贮藏】

常温下避光贮藏。

【生产厂家】

美国辉瑞制药公司。

注：药品如有新包装，以新包装为准。以上资讯仅供医护人员内部讨论，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。

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