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楷莱CAELYX

作者：编辑小露时间：2018-10-10 17:21

【功能与主治】

楷莱CAELYX本品可用于低CD4（<200CD4淋巴细胞/mm3）及有广泛皮肤粘膜内脏疾病的与艾滋病相关的卡波西肉瘤（AIDS-KS）病人。

本品可用作一线全身化疗药物，或者用作治疗病情有进展的AlDS-KS病人的二线化疗药物，也可用于不能耐受下述两种以上药物联合化疗的病人：长春新碱、博莱霉素和多柔比星（或其他蒽环类抗生素）。

注射用盐酸多柔比星，另一适应症为多柔比星是抗有丝分裂的细胞毒性药物，能成功地诱导多种恶性肿瘤的缓解，包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤，尤其用于乳腺癌和肺癌。

【型号与规格】

20mg/10mg，2mg/ml。

【用法与用量】

配制药液时，每小瓶内容物用5ml 注射用水或氯化钠注射液溶解。加入溶解液后，可轻摇小瓶半分钟以使内容物溶解，但不要倒转小瓶。

成人和儿童

[静脉用药]：这是最常用的给药途径。配制后的溶液通过通畅的输液管进行静脉输注，约2－3 分钟。这样可减少血栓形成和由药物外溢导致的蜂窝组织炎和水泡的危险，常用的溶液为氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、或氯化钠葡萄糖注射液。剂量通常根据体表面积计算。通常当多柔比星单一用药时，每三周一次，以60－ 75mg/m[sup]2[/sup]给药，当与其他有重叠毒性的抗肿瘤制剂合用时，多柔比星的剂量须减少至每三周一次，以30－40mg/m[sup]2[/sup]给药。如剂量根据体重计算，则每三周一次，以 1.2－2.4mg/kg单剂量给药。已经证实每三周一次单剂量给药可大大减少痛苦的毒性反应、粘膜炎。但仍有人认为连续三天分量给药（每天0.4－0.8mg/kg或20－ 25mg/m[sup]2[/sup]）会产生更大的治疗效果，尽管药物毒性反应会高一些。多柔比星每周一次给药方案与每三周一次给药方案的疗效相同。尽管在6－12mg/m[sup]2[/sup]的剂量时已可观察到有效缓解，但每周给药的推荐剂量为20mg/m[sup]2[/sup]。每周给药可减少心脏毒性。先前曾用过其他细胞毒性药物的患者给药时可能须减少剂量，儿童和老年人亦须减量。

如肝肾功能受损，多柔比星的剂量应按下表减量：

血清胆红素水平 BSP 潴留推荐剂量

1.2－3.0mg/100ml 9－15％正常剂量的50％

] 3.0mg/100ml ] 15％正常剂量的25％

[动脉内用药]：动脉内注射通常用来加强局部活性，而使总剂量降低，从而减少全身毒性。必须着重指出，此种给药方法潜在的损害很大，除非采取适当的预防措施，否则被灌注的组织会产生广泛的坏死。

动脉内注射只可由技术熟练掌握的人员使用。

[膀胱内灌注]：膀胱内灌注多柔比星正越来越多地用于移形细胞癌、乳头状膀胱肿瘤和原位癌的治疗。它不可用于已穿透膀胱壁的侵袭性肿瘤的治疗，经尿道切除肿瘤术后间歇性膀胱内灌注多柔比星经证实可有效地降低复发的可能。目前使用的方案有多种，很难一一阐明，下述的指示也许会有帮助。

多柔比星在膀胱内的浓度应为50mg/50ml。为了避免尿液被不适当的稀释，应告知患者灌注前12 小时不要服用任何液体。尿量应限制在每小时约50ml 左右。当药物在一个位置停留了15 分钟后，患者应转体90 度，通常接触药物1 小时已足够，且应告知患者在结束时排尿。

[辅助治疗] 在由国立乳腺和肠道外科辅助治疗项目（NSABP）B－15 进行的一项大型随机研究中，对腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌患者给予了AC联合方案化疗，即在治疗周期的第一天给予多柔比星60mg/m[sup]2[/sup]和环磷酰胺 600mg/m[sup]2[/sup]，每21 天为一个治疗周期，连续给予了四个治疗周期。

约有2300 名伴有腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌患者（其中80%为绝经前妇女，20% 为绝经后妇女）参加了一项6 个研究组成的最大的EBCTCG 的荟萃分析中的随机、开放、多中心的临床研究（NSABP B-15）。在该研究中，比较了6 个治疗周期的常规CMF 治疗方案、4 个治疗周期的AC 治疗方案及4 个治疗周期的AC 治疗方案后续贯3 个治疗周期的CMF 治疗方案的疗效，三年的无病生存期及总生存期在统计学上无显著性差异。然而，生活质量考察项（如给药次数和治疗周期）的结果优于CMF 和AC 的联合治疗方案。除了生活质量考察项以外，2 个月AC 治疗方案出现的不良反应也低于6 个月CMF 常规治疗方案。

【临床研究】

多柔比星抗肿瘤的确切机理尚不清楚。一般认为它具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的细胞毒作用。这是由于这种蒽环类抗生素能嵌入DNA双螺旋的相邻碱基对之间，从而抑制其解链后再复制。

用本品对动物进行多剂量给药的研究中所显示的毒性与人体长期滴注盐酸多柔比星的结果相近。本品是将盐酸多柔比星包封并隐匿于脂质体中，因而其毒性反应的程度有所不同：

心脏毒性：兔的研究表明，使用本品的心脏毒性低于使用一般盐酸多柔比星制剂。

皮肤毒性：在大鼠和狗进行的重复给药试验中，用相当于临床应用的剂量可见严重的皮肤炎症和溃疡形成。在狗的研究中，降低给药剂量或者延长给药间隔可减少这些损伤的发生率和减轻严重程度。在长期静脉滴注用药的病人中也可见近似的皮肤损害，如手掌一足底红斑性感觉迟钝。

过敏反应：在狗的重复给药毒理研究中，给予脂质体（安慰剂）可见以下急性反应：低血压、粘膜苍白、流涎、呕吐和活动过多而后活动减少及嗜睡。狗使用本品和多柔比星可见相似但不很严重的反应，预给抗组胺药可以减轻低血压反应。然而这一反应并无生命危险，狗在停药后可迅速恢复正常。

局部毒性：皮下耐受性试验显示本品与盐酸多柔比星相比，在发生药液外渗下所产生的局部刺激或损害较轻。

致突变性和致癌性：虽然本品尚未进行该方面研究，但本品的药理活性成份盐酸多柔比星具有致突变作用和致癌作用。脂质体（安慰剂）无致突变作用和致癌作用。

生殖毒性：小鼠给予本品单剂量（36mg/kg）导致轻至中度的卵巢或睾丸萎缩。大鼠重复给药（≥0.25mg/kg/天）会导致睾丸重量下降和精子减少。狗重复给药（1mg/kg/天）后观察到曲细精管弥散性变性和精子显著减少。

【注意事项】

1. 在给药期间如发生药物外溢将导致严重的局部组织坏死（见用法用量）。多柔比星不可肌注或皮下注射。

2. 在多柔比星治疗期间及停止治疗后的数月至数年内可能发生心肌毒性，最严重的心肌毒性表现为潜在致命的充血性心力衰竭。发生心肌功能受损的可能性基于一系列症状和体征，当多柔比星总累积剂量达到300 mg/m2 时左心室射血分数（LVEF）下降约1-2%，达到400 mg/m2 时下降约3-5%，达到450 mg/m2 时下降约5-8% ，达到500 mg/m2 时下降约6-20% 。当总累积剂量超过400 mg/m2 时发生充血性心力衰竭的风险迅速增加。风险因素（活动性或非活动性心血管疾病，既往或同时接受纵隔/心脏周围区域的放射治疗，既往接受过其他蒽环类药物或蒽二酮药物的治疗，同时使用其他具有心脏毒性的药物）可能增加发生心脏毒性的风险。无论是否存在风险因素，多柔比星在较低累积剂量时仍可能发生心脏毒性。儿科患者使用多柔比星后，发生迟发性心脏毒性的风险增加。

3. 已有报道在使用蒽环类药物包括多柔比星治疗的患者中出现了继发性急性髓细胞白血病（AML）或骨髓增生异常综合症（ MDS）（见不良反应）。在既往接受大剂量细胞毒药物治疗的患者或提高蒽环类药物给药剂量的患者中，当蒽环类药物与破坏DNA结构的抗肿瘤制剂或放疗合用时，难治和继发性AML 或MDS 的发生将更加常见。在国立乳腺和肠道外科辅助治疗项目（NSABP）的6 个临床研究（包括NSABP-15 研究）共8563 例早期乳腺癌患者中，评估了继发性AML 或MDS 的发生率。这些患者接受标准剂量的多柔比星和标准剂量或高剂量的环磷酰胺辅助化疗，数年内随访61,810 例患者。在4483 例接受常规剂量环磷酰胺治疗的患者中，观察到11 例发生继发性AML或MDS，发生率为0.32/1000 例患者/年 (95% CI, 0.16–0.57) ，5 年的累积发生率为0.21%(95% CI, 0.11–0.41%)。此外，在德州大学医学院安德森肿瘤中心1474 例接受含多柔比星辅助治疗的乳腺癌患者中，10 年里继发性AML 或MDS 的发生率约为 1.5% 。在以上两个研究中，接受了高剂量的环磷酰胺、放疗的患者或年龄≥50 岁的患者发生继发性AML 或MDS 的风险增加。儿科患者也有发生继发性AML 的风险。

4. 肝功能受损的患者应降低给药剂量。

5. 可能导致严重的骨髓抑制。

6. 多柔比星应在有肿瘤化疗药物使用经验的医生指导下使用。

通则：多柔比星必须在有使用细胞毒药物经验的医生指导下使用。

多柔比星开始治疗前，患者应已从之前的细胞毒药物治疗的急性毒性反应（如口腔炎、中性粒细胞减少、血小板减少和全身性感染）中恢复。

肥胖患者其多柔比星的全身清除率是下降的。

心脏功能：使用蒽环类药物有发生心脏毒性的风险，表现为早期（即急性）或晚期（即迟发）事件。

早期（即急性）事件：多柔比星的早期心脏毒性主要包括窦性心动过速和/或心电图（ECG）异常，如非特异性ST-T波改变。快速性心律失常，包括室性早搏和室性心动过速、心动过缓，以及房室和束支传导阻滞都有报道。这些不良事件通常对后续的迟发性心脏毒性的发生并无预示作用，很少有临床意义，而且通常无需为此停止多柔比星的治疗。

晚期（即迟发）事件：迟发性心脏毒性通常发生在多柔比星治疗过程的后期，或者发生在治疗终止后的2至3个月。但也有报道在治疗结束后数月到数年出现的迟发性事件。迟发性心肌病可表现为左心室射血分数（LVEF）降低和/或充血性心力衰竭（CHF）的症状和体征，如呼吸困难、肺水肿、坠积性水肿、心脏肥大、肝肿大、少尿、腹水、胸腔积液和奔马律。也有亚急性症状，如心包炎/心肌炎的报道。蒽环类药物引起的最严重的心肌病为危及生命的充血性心力衰竭，表现为累积性的剂量限制性毒性。

在使用多柔比星治疗前，需要进行心脏功能的评估，而且在整个治疗期间需要监测心脏功能，以尽可能地减少发生严重心脏功能损害的风险。在治疗期间定期监测左室射血分数(LVEF)，一旦出现心脏功能损害的表现应立即停用多柔比星，可减小心脏毒性发生的风险。可以运用MUGA 扫描（多门核素血管造影术）或者超声心动图（ECHO）对心脏功能进行反复的量化评估（对LVEF 的评估）。推荐在基线的时候进行心电图、MUGA扫描或者ECHO 检查，这尤其适合于那些具有高危风险因素的患者。应反复进行MUGA扫描或ECHO 检查以评估左室射血分数，尤其是在使用高累积剂量蒽环类药物时。这种

评估技术在随访期间也应坚持使用。随访过程中，用于监测心脏功能的检测手段应保持一致。

当累积剂量为300 mg/m2 时，发生CHF 的概率约为1％～2％，随着累积剂量升高至450-550 mg/m2，该概率会缓慢升高。此后，发生CHF 的风险会迅速升高，因此建议最大累积剂量不要超过550 mg/m2。

发生心脏毒性的风险因素包括活动性或非活动性心血管疾病、目前或既往接受过纵膈/心脏周围区域的放射治疗、之前用过其他蒽环类药物或者蒽二酮药物、同时使用其他抑制心肌收缩功能的药物或者具有心脏毒性的药物（例如曲妥珠单抗）。除非患者的心功能得到严密的监测，否则蒽环类药物包括多柔比星不能与其他具有心脏毒性的药物同时使用。患者在停止使用其他具有心脏毒性的药物（特别是具有长半衰期的药物例如曲妥珠单抗）之后接受蒽环类药物，也可能会增加发生心脏毒性的风险。曲妥珠单抗的半衰期约为28.5 天并且在血循环中可以持续至24 周。因此，如果可能，医师应该在停用曲妥珠单抗之后的24 周内避免使用以蒽环类药物为基础的治疗。如果在该时间之前需要使用蒽环类药物，须密切监测心脏功能。

对接受高累积剂量多柔比星及具有高危风险的患者应进行严格的心脏功能的监测。然而，无论是否存在心脏毒性危险因素，在累积剂量较低时，仍有可能发生心脏毒性。

儿童和青少年使用多柔比星后，发生迟发性心脏毒性的风险增加。女性患者发生迟发性心脏毒性的风险或许高于男性患者。推荐进行定期的心脏功能评估以监测该毒性发生的可能。

多柔比星和其它蒽环类或蒽二酮类药物的毒性作用可能是累加的。

血液学毒性：当与其它细胞毒性药物联用时，多柔比星可以导致骨髓抑制。使用多柔比星前及每个周期都应进行血液学检查，包括白细胞（WBC）计数。剂量依赖性的、可逆的白细胞减少和/或粒细胞减少（中性粒细胞减少）是多柔比星主要的血液学毒性，并且是多柔比星最常见的急性剂量限制性毒性。白细胞减少和中性粒细胞减少一般在用药后的10 至14 天达到最低点。大部分患者的白细胞/中性粒细胞计数会在21 天内恢复至正常范围。也可能会发生血小板减少和贫血。严重骨髓抑制的临床表现包括发热、感染、脓毒血症/败血症、感染性休克、出血、组织缺氧、甚至死亡。

继发性白血病：有报导在使用蒽环类药物包括多柔比星治疗的患者中出现了继发性白血病，可伴或不伴白血病前期症状。下列情况下出现继发性白血病更为常见：当与作用机制为破坏DNA 结构的抗癌药物联合使用时，或与放疗联合时，或患者既往多次使用细胞毒药物时，或者蒽环类药物治疗剂量增加时。此类白血病的潜伏期通常为1～3 年。

胃肠道：多柔比星会引起呕吐反应。口腔炎/粘膜炎通常会发生在给药后的早期，如果情况严重，几天后可能会进展为粘膜溃疡。绝大多数的患者在给药后的第三周得以恢复。

急性非淋巴细胞性白血病患者连续3 天使用多柔比星和阿糖胞苷联合化疗，可能发生结肠组织溃疡和坏死，并由出血或感染而导致死亡。

肝功能：多柔比星主要通过肝胆系统清除。在用药前及用药过程中需对血清总胆红素水平进行评估。伴有胆红素升高的患者可能出现药物清除减慢，全身毒性增加。这些患者需要进行减量。有严重肝功能损害的患者不能接受多柔比星的治疗。

注射部位反应：小静脉注射或者反复注射同一静脉可能造成静脉硬化，按照推荐的给药流程操作可以尽可能的减少注射部位静脉炎/血栓性静脉炎的发生。

药物外渗：多柔比星静脉注射时发生外渗会导致局部疼痛、严重组织损伤（发疱、严重的蜂窝组织炎）和坏死。注射时一旦发生药液外渗的症状和体征，应立即停止注射。

肿瘤溶解综合症：使用多柔比星可能会导致高尿酸血症，其原因是伴随药物诱导的肿瘤细胞的迅速崩解而产生过度的嘌呤分解代谢 (肿瘤溶解综合征)。因此在初始治疗开始后需要监测血尿酸、钾、钙、磷和肌酐等情况。水化、碱化尿液、预防性使用别嘌呤醇以预防高尿酸血症的出现，从而尽可能的减少肿瘤溶解综合症的发生。

免疫抑制效应/感染易感性增加：对于接受化疗药物包括多柔比星而导致免疫妥协的患者接种活疫苗或者减毒活疫苗可能会产生严重甚至致命的感染。正在接受多柔比星的患者应该避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或者灭活疫苗，但是对这些疫苗的免疫应答可能会降低。

膀胱内给药：膀胱内使用本品时要特别谨慎。多柔比星膀胱内给药可能会引起化学性膀胱炎相关症状（如排尿困难、多尿、夜尿、痛性尿淋沥、血尿、膀胱不适感、膀胱壁坏死）及膀胱痉挛。需要特别留意插管的问题（例如因膀胱内巨大肿瘤引起的尿道梗阻）。

建议在给药期间及药液从膀胱排空后立即给予正确的尿道冲洗。

其他：多柔比星可以加重其他抗肿瘤药物的毒性反应。有报道称其可加重环磷酰胺导致的出血性膀胱炎和6-巯嘌呤的肝脏毒性。还有报道称其能增加放疗导致的毒性反应（如心肌、粘膜、皮肤和肝脏的损害）。

已有报道和其他细胞毒药物联合使用时，使用多柔比星的患者有发生血栓性静脉炎、血栓栓塞，包括肺栓塞的情况（其中有些是致命的）。

与大多数细胞毒类药物和免疫抑制剂一样，本品在特定试验条件下观察到对动物有一定致癌性。

多柔比星在给药后1-2 天可使尿液呈红色。

操作时的注意事项：

瓶内药物处于负压状态，以此减少溶液配制时形成的气雾，当针头插入后应特别小心。在配制药液时应避免吸入任何气雾。

由于该药的毒性特征，推荐以下的保护方法：

-操作人员必须受过药物配制及操作的良好技术训练。

-怀孕的工作人员应避免接触本品。

-速溶型多柔比星的操作者应穿戴防护服装：护目镜、工作袍及一次性手套和面罩。

-药物配制应在指定区域进行（在层流系统下更佳）。工作台表面应铺有一次性的背面为塑料涂层的吸水纸。

-所有用于药物配制、注射或清洗的材料包括手套等，用后应置于标有“高度危险”的废弃袋内供高温焚烧。

-如不慎与皮肤或眼睛接触，应立即用肥皂和清水彻底清洗接触处皮肤，以碳酸氢钠溶液冲洗眼部。并向医生咨询。

-药液渗出或漏出，应用1％次氯酸钠溶液处理，浸泡过夜最佳，然后用水冲洗。

-所有的清洗材料均应按上法处理。

配制后的溶液于室温避光可稳定保存24 小时，4～10°C 下可保持稳定48小时。

配制后的溶液含有0.02％的羟基苯甲酸酯，但这不可视为含防腐剂的保存溶液。

应根据当地法规要求，弃去任何多余未用的药物及废弃物。

有关辅料的重要信息

本品含有对羟基苯甲酸甲酯，可能引起过敏反应（可能为迟发性），偶见支气管痉挛。

本品含有乳糖，因此有罕见的遗传性乳糖不耐症、乳糖酵素缺乏症、葡萄糖-乳糖吸收障碍的患者不宜使用本品治疗。

【不良反应及禁忌】

骨髓抑制和心脏毒性是多柔比星最主要的两种不良反应。

1. 皮肤及皮下组织损伤：局部毒性，皮疹/瘙痒，皮肤变化，皮肤及指甲过度色素沉着，光敏反应，照射皮肤过敏（放射线回忆反应），风疹，肢体末端红斑，手足综合症，常见脱发，包括胡须生长停滞，但停止治疗后所有毛发均可恢复正常生长。

2. 早期乳腺癌患者接受含多柔比星辅助治疗的研究中，除已知多柔比星的不良反应外，还观察到患者出现体重增加。

3. 感染：感染，脓毒症/败血症。

4. 良性及恶性肿物：急性淋巴细胞白血病，急性髓性白血病。

5. 血液和淋巴系统损伤：白细胞减少，嗜中性粒细胞减少，贫血，血小板减少。

6. 免疫系统损伤：过敏反应。

7. 代谢及营养失衡：厌食，脱水，高尿酸血症。

8. 眼部损伤：结膜炎/角膜炎，流泪。

9. 血管损伤：潮热，静脉炎，血栓性静脉炎，血栓栓塞，休克。

10. 生殖系统及乳腺损伤：停经，精子减少，无精。

11. 全身性及给药部位局部损伤：不适/虚弱，发热，寒颤。

12. 骨髓抑制和口腔溃疡：存在骨髓抑制和口腔溃疡时不可重复使用本品，后者可能存在口腔烧灼感的先兆症状，出现症状时应不再使用。多柔比星使用后 10 天左右可出现明显的骨髓抑制，故不管是血液疾病或非血液疾病患者都应常规监测血象。

13. 心脏毒性：心脏毒性可表现为窦性心动过速，心动过速，房室传导阻滞和束支传导阻滞，充血性心力衰竭，包括室上性心动过速和心电图改变。建议常规监测心电图，对已有心功能损害的患者需格外小心，累积剂量超过450－ 500mg/m2时须特别小心，超过该剂量水平时，发生不可逆性充血性心力衰竭的危险性大大增加。当考虑多柔比星的用药总量时，应对患者以往或同时使用其他有明显心脏毒性药物的使用情况进行综合评定，如高剂量静脉给药的环磷酰胺，纵隔放疗或相关的蒽环类化合物如柔红霉素。已证实每周给予多柔比星比每三周给予多柔比星的心脏毒性要低，这样可允许患者得到较高的累积剂量的治疗。必须注意心力衰竭可在用药后几周出现，且可能对治疗无反应。建议检测基础心电图，并在用药期间和用药后即刻做心电图随访。一过性心电图改变，如T波低平，S－T段下降和心律失常，并不认为是停止使用药物的指征。现在认为QRS波降低是心脏毒性较为特异的表现。如果出现这个变化，须慎重权衡继续用药治疗的益处及发生不可逆性心脏损害的风险两者间的关系。严重的心力衰竭可突然发生，而预先无心电图改变。

14. 速溶型注射用盐酸多柔比星可使尿液呈红色，尤其是在注射后第一次排的尿，应告知患者无须惊慌。

15. 胃肠道反应：恶心、呕吐、黏膜炎/口腔炎、口腔黏膜色素沉着、食道炎、腹痛、胃黏膜损伤、胃肠道出血、腹泻和结肠炎也可能发生。

16. 其他：肝肾功能异常。

17. 研究中观察到无症状的左心室射血分数降低，转氨酶水平改变。

【禁忌】

严重器质性心脏病和心功能异常，及对本品及蒽环类过敏者禁用。

1.静脉给药治疗的禁忌症：

●既往细胞毒药物治疗所致持续的骨髓抑制或严重的口腔溃疡；

●全身性感染；

●明显的肝功能损害；

●严重心律失常，心肌功能不足，既往心肌梗塞；

●既往蒽环类治疗已用到药物最大累积剂量。