Lupkynis（voclosporin capsules）中文说明书
2021年1月22日，Aurinia制药公司宣布FDA批准Lupkynis（voclosporin）伏环孢素联合免疫抑制疗法治疗成人活动性狼疮肾炎（LN）。这是美国FDA批准的第一个治疗狼疮肾炎口服疗法。狼疮肾炎是系统性红斑狼疮（SLE）最严重的并发症之一，如果控制不佳，会导致永久性和不可逆的肾脏损伤，显著增加肾脏衰竭、心血管事件和死亡风险。
Lupkynis（voclosporin）伏环孢素是一种环孢素类似物，结构修饰后活性提高3-4倍，并且相关代谢产物清除得更快，这样使得PK/PD关系更容易预测。与环孢素相比，伏环孢素还具有对胆固醇和甘油三酯的影响更小，糖尿病风险更低的优势。
在关键III期临床试验中，接受voclosporin联合标准疗法（SoC）的患者在第52周达到完全肾脏缓解的比例几乎是对标准疗法照组的2倍（40.8% vs 22.5%），而且尿蛋白肌酐比值（UPCR）下降的速度是对照组的2倍。UPCR是用于监测肾脏中蛋白质水平的标准方法。早期干预和肾脏缓解可改善长期预后，防止不可逆转的肾脏损害。
【生产企业】：Aurinia制药公司
【规格】：胶囊，7.9mg(voclosporin)，椭圆形，粉红色/橙色，用白色墨水在一侧印有“VCS”字样。
【商标】：Lupkynis
【通用名】：voclosporin capsules
【贮藏】：
1.Lupkynis采用儿童防护包装，以避免儿童意外摄入药物。
2.储存在20℃至25℃下；允许偏移至15℃至30℃。
3.不要将Lupkynis放在其他容器中。将胶囊置于原始包装中直到服用。
【Lupkynis适应症】:
1.Lupkynis是一种处方药，与其他药物一起用于治疗成人活动性狼疮性肾炎。
2.Lupkynis不能与环磷酰胺一起服用。如果您不确定是否服用了这种药物，请咨询您的医生。
【Lupkynis推荐剂量和给药方法】：
一、重要用药信息
1.Lupkynis胶囊必须整个吞咽，不得打开、压碎或分开。
2.Lupkynis应在尽可能接近12小时的预计时间表内空腹服用，两次给药之间至少间隔8小时。
3.如果漏服了一剂，指示患者在漏服后4小时内尽快服用。超过4小时的时间范围后，指示患者等到预定时间服用下一剂常规药物。告知患者不要将下一次剂量加倍。
4.告知患者在服用Lupkynis时避免吃葡萄柚或喝葡萄柚汁。
二、开始Lupkynis治疗之前
建立准确的肾小球滤过率(eGFR)基线估计值。除非治疗益处超过风险，否则不建议基线eGFR≤45 mL/min/1.73 m²的患者使用Lupkynis，这些患者患急性和/或慢性肾毒性的风险可能增加。基线检查血压(BP)。对于血压> 165/105 mmHg或患有高血压急症的患者，不要开始使用Lupkynis。
三、推荐剂量
Lupkynis的建议起始剂量为23.7mg，每天两次。将Lupkynis与霉酚酸酯(MMF)和皮质类固醇联合使用。Lupkynis与环磷酰胺联合使用的安全性和有效性尚未确定，在这种情况下，不建议使用Lupkynis。Lupkynis的剂量基于患者的肾小球滤过率(eGFR)。根据eGFR调整Lupkynis剂量：
· 第一个月每两周评估一次eGFR，此后每四周评估一次。
· 如果eGFR < 60 mL/min/1.73 m²，并从基线减少> 20%和< 30%，减少剂量7.9 mg，每天两次。两周内重新评估eGFR，如果eGFR仍比基线水平降低20%以上，则每天两次，每次减少7.9 mg。
· 如果eGFR < 60 mL/min/1.73 m²，并从基线降低≥30%，停止使用Lupkynis。两周内重新评估eGFR，只有当eGFR恢复到≥80%的基线时，才考虑以较低剂量(每天两次，每次7.9 mg)重新开始使用Lupkynis。
· 对于因eGFR而导致剂量减少的患者，如果每次eGFR测量值≥基线的80%，可以考虑每天两次将剂量增加7.9 mg，但不要超过起始剂量。
Ø 监测血压
开始Lupkynis治疗后的第一个月，每两周监测一次血压，此后根据临床指示进行监测。对于血压> 165/105 mmHg或患有高血压急症的患者，停止Lupkynis并开始抗高血压治疗。如果患者在24周内没有获得治疗效果，考虑停用Lupkynis。根据患者的治疗反应和肾毒性恶化的风险，考虑更长时间Lupkynis治疗的风险和益处。
Ø 肾和肝损害患者的剂量建议
除非益处超过风险，否则不建议基线eGFR≤45 mL/min/1.73 m²的患者使用Lupkynis。尚未在eGFR≤45 mL/min/1.73 m²的患者中研究Lupkynis。如果在基线时将药物用于严重肾损害的患者，建议的起始剂量为15.8毫克，每天两次。对于轻度和中度肝功能损害的患者(Child-Pugh A和Child-Pugh B)，建议剂量为15.8毫克，每天两次。不建议将Lupkynis用于严重肝损伤患者(Child-Pugh C)。
Ø 药物相互作用剂量调整
当联合使用Lupkynis和中度CYP3A4抑制剂(如维拉帕米、氟康唑、地尔硫卓)时，将Lupkynis的每日剂量减少到早上15.8毫克，晚上7.9毫克。当Lupkynis与轻度CYP3A4抑制剂联合给药时，不建议调整Lupkynis的剂量。
Ø 用药过量
Lupkynis用药过量的症状可能包括震颤、头痛、恶心和呕吐、感染、心动过速、荨麻疹、嗜睡以及血尿素氮、血清肌酐和丙氨酸氨基转移酶水平升高。没有针对Lupkynis过量的特效解毒剂。如果出现用药过量，应采取一般支持措施和对症治疗，包括停止使用Lupkynis治疗，并评估血尿素氮、血清肌酐、eGFR和丙氨酸氨基转移酶水平。
【Lupkynis的警告和注意事项】：
1.淋巴瘤和其他恶性肿瘤
免疫抑制剂，包括Lupkynis，增加了患淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险，特别是皮肤。风险似乎与免疫抑制的强度和持续时间有关，而不是与任何特定药物的使用有关。检查患者的皮肤变化，并建议通过穿防护服和使用具有高保护因子(SPF30或更高)的广谱防晒霜来避免或限制阳光照射，并避免人工紫外线(日光浴床、太阳灯)。
2.严重感染
包括Lupkynis在内的免疫抑制剂会增加细菌、病毒、真菌和原生动物感染的风险，包括机会性感染。这些感染可能导致严重的，包括致命的后果。报告的病毒感染包括巨细胞病毒和带状疱疹感染。监控感染的发展。考虑个体患者的利益和风险；使用维持反应所需的最低有效剂量。
3.肾毒性
像其他钙调神经磷酸酶抑制剂一样，Lupkynis可引起急性和/或慢性肾毒性。临床试验中报告了肾毒性。在治疗期间定期监测eGFR，并考虑在eGFR从基线开始下降的患者中减少剂量或停药；对于慢性钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性，应评估eGFR的持续降低。根据患者的治疗反应和肾毒性恶化的风险，考虑Lupkynis治疗的风险和益处，包括以下情况：
· 超过一年的长期治疗时间。Lupkynis的安全性和有效性验证尚未超过一年。
· 与肾毒性相关药物联合给药。当Lupkynis与肾毒性相关药物同时给药时，急性和/或慢性肾毒性的风险增加。
4.高血压
高血压是Lupkynis治疗的常见不良反应，可能需要抗高血压治疗。一些抗高血压药物会增加高钾血症的风险。某些钙通道阻滞剂(维拉帕米和地尔硫卓)可能会增加血药浓度，需要减少Lupkynis的剂量。治疗期间定期监测血压，治疗新发高血压和原有高血压的恶化。如果患者出现血压升高，且不能通过减少Lupkynis剂量或其他适当的医疗干预措施来控制，则考虑停用Lupkynis。
5.神经毒性
像其他钙调神经磷酸酶抑制剂一样，Lupkynis可能引起一系列神经毒性。最严重的神经毒性包括后可逆脑病综合征(PRES)、谵妄、癫痫发作和昏迷；其他包括震颤、感觉异常、头痛、精神状态改变以及运动和感觉功能的改变。监测神经症状，如果出现神经毒性，考虑减少剂量或停用Lupkynis。
6.高钾血
像其他钙调神经磷酸酶抑制剂一样，Lupkynis可能引起严重的高钾血症。同时使用与高钾血症相关的药物(如保钾利尿剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂)可能会增加高钾血症的风险。治疗期间定期监测血清钾水平。
7.QT间期延长
Lupkynis的剂量高于狼疮性肾炎的推荐治疗剂量时会以剂量依赖的方式延长单剂量给药后的QTc间期。将Lupkynis与其他已知可延长QTc的药物联合使用可能会导致临床上显著的QT延长。某些情况可能会增加发生尖端扭转型室性心动过速和/或猝死的风险，这些风险与使用延长QTc间期的药物有关，包括(1)心动过缓；(2)低钾血症或低镁血症；(3)伴用延长QTc间期的其他药物；和(4)存在先天性的QT间期延长。
8.免疫接种
在使用Lupkynis治疗期间避免使用减毒活疫苗(如鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗)。在用Lupkynis治疗期间，对灭活疫苗可能没有足够的免疫原性。
9.纯红细胞再生障碍性贫血
据报道，用另一种钙调神经磷酸酶抑制剂免疫抑制剂治疗的患者出现了纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)的病例。所有这些患者都报告了PRCA的风险因素，如细小病毒B19感染、潜在疾病或与PRCA相关的合并用药。钙调神经磷酸酶抑制剂诱导PRCA的机制尚未阐明。如果诊断为PRCA，考虑停用Lupkynis。
【Lupkynis禁忌症】
1.禁用于同时使用强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)的患者，因为这些药物会显著增加对Lupkynis的暴露，从而增加急性和/或慢性肾毒性的风险。
2.禁用于已知对Lupkynis或其任何赋形剂有严重过敏反应的患者。
【Lupkynis不良反应】
一、Lupkynis可能导致严重的副作用，包括：
1.肾脏问题。肾脏问题是Lupkynis的常见副作用，可能很严重。当您服用Lupkynis时，您的医生可能会进行某些测试来检查您的肾功能。
2.高血压。高血压是Lupkynis的常见副作用，可能很严重。当您服用Lupkynis时，您的医生将监测您的血压，并可能要求您在家检查血压。
3.神经系统问题。神经系统问题是Lupkynis的常见副作用，可能很严重。如果您在服用Lupkynis期间出现任何这些症状，请立即联系医生或前往最近的医院急诊室。这些可能是严重神经系统问题的迹象:充血、模糊和刺痛、警觉性变化、排卵变化、肌肉震颤、
4.血液中钾含量高。您的医生可能会在您服用Lupkynis时进行某些测试来检查您的钾水平。
5.严重的心律问题(QT延长)。
6.严重低红细胞计数(贫血)。
二、Lupkynis最常见的副作用是：腹泻、尿路感染、胃灼热、头痛、胃痛、脱发、咳嗽
【Lupkynis在特殊人群中使用】
1.妊娠
由于药物配方中含有酒精，孕妇应避免使用Lupkynis。关于孕妇使用Lupkynis的可用数据不足以确定是否存在重大出生缺陷、流产或不良母儿结局的药物相关风险。系统性红斑狼疮对母亲和胎儿都有风险。Lupkynis可与包括MMF在内的背景免疫抑制疗法联合使用。MMF用于孕妇和其女性伴侣怀孕的男性会对胎儿造成伤害(重大出生缺陷和流产)。对于指定人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险未知。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。系统性红斑狼疮孕妇出现不良妊娠结局的风险增加，包括基础疾病恶化、早产、流产和宫内生长受限。母体系统性红斑狼疮增加高血压和先兆子痫/子痫的风险。母体自身抗体穿过胎盘可能导致不良的新生儿结局，包括新生儿狼疮和先天性心脏传导阻滞。药物对胎儿/新生儿的不良反应：Lupkynis的配方含有酒精，已发表的研究表明，酒精与胎儿伤害有关，包括中枢神经系统异常、行为障碍和智力发育受损，因此，避免孕妇使用Lupkynis。
2.哺乳期
目前还没有关于母乳中Lupkynis的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或对泌乳的影响的数据。Lupkynis存在于哺乳期大鼠的乳汁中。当一种药物存在于动物奶中时，很可能该药物将存在于人奶中。考虑到使用Lupkynis治疗的成年患者出现的严重不良反应，如严重感染风险增加，建议患者在治疗期间和最后一剂Lupkynis后至少7天内不建议母乳喂养(大约6个消除半衰期)。
3.具有生殖潜力的女性和男性
Lupkynis可与包括MMF在内的背景免疫抑制疗法联合使用。如果Lupkynis与MMF联合用药，MMF关于妊娠检测、避孕和不孕的信息也适用于这种联合用药方案，更多信息请参考MMF处方信息。
4.儿科使用
尚未确定Lupkynis在儿科患者中的安全性和有效性。
5.老年使用
Lupkynis的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们与年轻患者的反应是否不同。其他报道的临床经验没有发现老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映肝、肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。
6.肾损害
除非益处超过风险，否则不建议基线eGFR ≤45 mL/min/1.73 m²的患者使用Lupkynis。如果在基线时用于严重肾损害患者，应减少使用Lupkynis的剂量。对于基线时轻度或中度肾功能损害的患者，不建议调整剂量。密切监控eGFR。开始治疗后，应根据eGFR调整剂量。
7.肝功能损害
对于轻度和中度肝功能损害的患者(Child-Pugh A and Child-Pugh B)，减少Lupkynis的剂量。严重肝功能损害的患者应避免使用Lupkynis。
【药物相互作用】
1.其他药物对Lupkynis的影响
强和中度CYP3A4抑制剂
Voclosporin是一种敏感的CYP3A4底物。与强或中度CYP3A4抑制剂联合给药会增加Voclosporin暴露，这可能会增加Lupkynis不良反应的风险。禁止将Lupkynis与强CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)联合给药。与中度CYP3A4抑制剂(如维拉帕米、氟康唑、地尔硫卓)合用时，减少Lupkynis的剂量。服用Lupkynis时，避免含有葡萄柚的食物或饮料。
中等CYP3A4诱导剂
Voclosporin是一种敏感的CYP3A4底物。与强或中度CYP3A4诱导剂联合给药可减少voclosporin暴露，这可能会降低Lupkynis的疗效。避免将Lupkynis与强或中度CYP3A4诱导剂联合给药。
Ø Lupkynis对其他药物的影响
P-gp底物
Voclosporin是一种P-gp抑制剂，共施用voclosporin增加了P-gp底物的暴露，这可能增加这些底物的不良反应的风险。对于某些治疗窗较窄的P-gp蛋白底物，如有必要，按照其处方信息中的建议减少底物剂量。
OATP1B1底物
Lupkynis对OATP1B1底物(如他汀类)的作用尚未进行临床研究。然而，voclosporin在体外是一种OATP1B1抑制剂，并且信息表明这些底物浓度的增加是可能的。当与Lupkynis一起使用时，监测OATP1B1底物的不良反应。
【Lupkynis一般描述】
1.处方组成
Lupkynis (voclosporin)胶囊是一种钙调神经磷酸酶抑制剂免疫抑制剂，可作为软胶囊给药，每粒胶囊含7.9 mg voclosporin。非活性成分包括酒精、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(NF)、聚山梨醇酯40 (NF)、中链甘油三酯(NF)、明胶、山梨醇、甘油、氧化铁黄、氧化铁红、二氧化钛和水。
2.Voclosporin(90-95%反式异构体)是Lupkynis的活性成分。化学上，Voclosporin命名为：Cyclo{{(6E)-(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-methyl-2-
(methylamino)-6,8-nonadienoyl}-L-2-aminobutyryl-N-methyl-glycyl-N-methyl-L-leucyl-L-valyl-N-methyl-L-leucyl-L-alanyl-D-alanyl-N-methyl-L-leucyl-N-methyl-L-leucyl-N-methyl-L-valyl}。Voclosporin的化学结构为：
3.Voclosporin的化学式为C63H111N11O12，分子量为1214.6 g/mol，为白色至灰白色固体物质。在环境温度虾，Voclosporin可溶于丙酮、乙腈、乙醇和甲醇，不溶于庚烷。Voclosporin几乎不溶于水(20℃时小于0.1 g/L)，在144℃以上分解时熔化。
4.作用机制
Lupkynis是一种钙调神经磷酸酶抑制剂免疫抑制剂，作用机制尚未完全确定。淋巴细胞的激活涉及细胞内钙浓度的增加，钙浓度与钙调神经磷酸酶调节位点结合，激活钙调蛋白结合催化亚单位，并通过去磷酸化激活转录因子，即激活的T细胞胞浆核因子(NFATc)。免疫抑制剂活性导致淋巴细胞增殖、T细胞细胞因子产生和T细胞活化表面抗原表达的抑制。动物模型的研究也支持钙调神经磷酸酶抑制在肾功能中的非免疫作用，以稳定足细胞中的肌动蛋白细胞骨架和应激纤维，从而增加肾小球中足细胞的完整性。Voclosporin是一种新型的钙调神经磷酸酶(CN)抑制剂，钙调神经磷酸酶是一种信号蛋白，可激活免疫T细胞。通过结合钙调神经磷酸酶，Voclosporin可阻断IL-2表达和T细胞介导的免疫反应，从而减轻肾脏的炎症。
【患者资讯资料】
1.下列情况不要使用Lupkynis
与酮康唑、伊曲康唑和克拉霉素等强CYP3A4抑制剂一起使用的患者。如果您对Lupkynis中的任何成分过敏，禁用此药物。
2.服用Lupkynis之前，请告知您的医生您的所有医疗状况，包括您是否：
· 计划接种任何疫苗。在用Lupkynis治疗期间，您不应接种任何活疫苗。如果您不确定您的疫苗是否是活疫苗，请询问您的医生。在用Lupkynis治疗期间，其他疫苗可能不起作用。
· 患有或曾经患有肝、肾或心脏疾病。
· 患有高血压。
· 服用Lupkynis时怀孕或计划怀孕。Lupkynis可能会伤害你未出生的宝宝。当服用Lupkynis和霉酚酸酯时，您还应该阅读霉酚酸酯的用药指南，了解重要的妊娠信息。
· 正在哺乳或计划哺乳。您和您的医生应该决定您是服用Lupkynis还是母乳喂养。在您停止使用Lupkynis治疗后，在您最后一次使用Lupkynis后7天内，不要再次开始母乳喂养。
3.告诉您的医生您服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。Lupkynis可能会影响其他药物的药效，其他药物也可能会影响Lupkynis的药效。
4.如何服用Lupkynis
· 按照您的医生告诉您的方法服用Lupkynis。如果需要，您的医生可能会更改您的剂量。不要在未与您的医生交谈的情况下停止服用或改变您的Lupkynis剂量。
· 吞下整个Lupkynis胶囊。吞咽前不要打碎、压碎、咀嚼或溶解Lupkynis胶囊。如果您不能吞下整个Lupkynis胶囊，请告诉您的医生。
· 空腹服用Lupkynis，在饭前1小时或饭后2小时服用，两次剂量之间尽可能接近12小时。不要在间隔不到8小时的情况下服用Lupkynis。如果漏服一剂，在漏服后4小时内尽快服用。如果超过4小时，跳过错过的剂量，在正常时间服用下一剂。不要同时服用两剂。如果您服用太多Lupkynis，请立即致电您的医生或去最近的医院急诊室。
· 如果您服用Lupkynis已近一年，请咨询您的医生。服用Lupkynis超过一年是否安全或有效尚不清楚。
· 服用Lupkynis时，避免吃葡萄柚或喝葡萄柚汁。
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