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     黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，占皮肤癌死亡人数的 80%。这种疾病对于患者危害很大，对于发生转移或远处疾病的患者，5年生存率约为30%。黑色素瘤也是突变率最高的恶性肿瘤之一，该病主要是由于紫外线辐射引起的 DNA 损伤。

 

     激活 v-Raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源 B1 (BRAF) 突变存在于约 50% 的黑色素瘤中，这些突变中的约 90% 导致密码子 600 (V600E) 处缬氨酸被谷氨酸取代。在正常细胞中，BRAF 基因编码 BRAF 激酶，它是丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 的一个组成部分，是调节细胞生长的信号级联反应。在黑色素瘤中，突变的 BRAF 激酶具有组成型活性，导致细胞生长不受控制并最终形成肿瘤。

 

     在进行靶向治疗之前，BRAF 突变的转移性黑色素瘤患者的预后和总体生存率较差。 早期试验证明 BRAF 激酶抑制剂具有快速的抗肿瘤反应。然而，由于对 BRAF 抑制产生耐药性，BRAF 抑制剂单药治疗的反应持续时间通常是有限的。

 

     COMBI-v 和 COMBI-d 是评估 BRAF 和 MEK（一种 BRAF 下游的细胞内信号激酶）双重抑制作用的第一个 3 期研究。与单独使用 dabrafenib 抑制 BRAF 相比，dabrafenib 和曲美替尼的联合治疗显着改善了 BRAF 突变的转移性黑色素瘤患者的无进展生存期和总生存期。

 

     在这些发现之后，出现了黑色素瘤患者口服药物的新时代。在 2004 年之前，没有任何针对黑色素瘤的全身疗法被证明可以提供生存获益。然而，在过去十年中，一些检查点抑制剂和 BRAF/MEK 靶向疗法已被批准用于晚期和转移性黑色素瘤。

 

     迄今为止，已批准 3 种不同的 BRAF/MEK 抑制剂组合用于治疗 BRAF V600 突变的黑色素瘤：达拉非尼加曲美替尼 (D+T)、威罗菲尼加可比美替尼 (V+C) 和恩科拉非尼加比美替尼 (E+B)。随着黑色素瘤治疗的格局不断变化，医学研究者们在帮助黑色素瘤患者了解这些新疗法的独特不良反应 (AE) 方面发挥着重要作用。

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