Leqvio(Inclisiran)是一种首创的小干扰核糖核酸(siRNA)治疗，适用于成人患者高胆固醇血症或混合性血脂异常的饮食辅助治疗。该药物可降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者或有ASCVD风险、且之前经历过心脏病发作或中风等心血管事件的患者的升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
Inclisiran最初由总部位于美国的RNAi治疗公司Alnylam公司开发，该公司在2013年与The Medicines公司(TMC)合作推进该药物的临床试验。
Leqvio是一种284mg透明、无色至淡黄色的注射液，可通过预填充注射器皮下注射。
动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的病因和症状
动脉粥样硬化的特征是脂质随着时间在动脉内层积聚，主要是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。动脉粥样硬化斑块意外破裂可导致心脏病发作或中风等动脉粥样硬化心血管事件。长期升高的LDL-C是公认的ASCVD的原因，也是心血管疾病的重要风险因素。超过85%的心血管疾病死亡是由ASCVD引起的，ASCVD是欧盟患者的主要死亡原因。具有类似ASCVD发生风险的疾病，如糖尿病和杂合子家族性高胆固醇血症，称为ASCVD风险等价物。
作用机制
Leqvio是一种降低胆固醇的双链siRNA蛋白，与有义链上的三聚N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联，有助于肝细胞摄取。该药物的活性成分Inclisiran干扰RNA(遗传物质)以抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型(PCSK9)的发育，这是一种可以升高低密度脂蛋白胆固醇水平的蛋白质。Leqvio通过抑制PCSK9合成降低低密度脂蛋白胆固醇水平。
在肝细胞中，Inclisiran利用RNA干扰机制指导PCSK9的mRNA催化分解。该过程增强了肝细胞表面的LDL-C受体再循环和表达，增加了LDL-C摄取，降低了血液循环中的LDL-C水平。
临床试验
FDA批准Leqvio是基于一项安慰剂对照、双盲、随机的III期临床试验开发计划的结果，该计划包括ORION-9、ORION-10和ORION-11试验。全球ORION-9试验在8个国家的46个试验点进行。ORION-10试验在美国的145个试验点进行，ORION-11试验在7个国家的70个试验点进行。这些试验评估了300mg Leqvio钠盐的疗效、安全性和耐受性，当由医疗保健专业人员进行皮下给药时，相当于284mg Leqvio。
Leqvio显示，尽管他汀类药物治疗具有最大耐受性，但LDL-C升高患者的LDL-C水平仍有效且持续下降，降幅高达52%。该药物预计将支持长期依从性，每年两次给药。
在ORION-9中，招募了482名有杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)临床或遗传证据的患者。在初始给药后三个月给予Inclisiran，随后每六个月给予一次。与安慰剂相比，这将17个月时LDL-C病的平均百分比变化减少了48%。
ORION-10和ORION-11试验是在ASCVD和ASCVD风险相当的患者中进行的。共有1561名ASCVD参与者参与ORION-10研究。在研究中，与安慰剂相比，Leqvio在第17个月时显示LDL-C减少量的平均百分比变化为52%，在第3至18个月时显示LDL-C减少量的经时间调整的百分比变化为54%。ORION-11研究评估了1617名ASCVD或ASCVD风险当量患者，其中与安慰剂相比，Leqvio显著降低了50%的LDL-C平均变化百分比。试验期间接受Leqvio治疗的患者中报告的常见不良事件有注射部位反应、关节痛、尿路感染、腹泻、支气管炎、四肢疼痛和呼吸困难。
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