Zavesca(miglustat)在美国以仿制药形式被批准用于治疗轻度至中度1型戈谢病。在欧盟，miglustat还被批准用于治疗C型尼曼匹克氏症患者的进行性神经系统表现。该药物可阻止参与糖鞘脂生成第一步的葡萄糖神经酰胺合酶发挥作用，以减少细胞中糖鞘脂的生成，进而减缓或预防1型戈谢病症状的进展，并减轻C型尼曼匹克氏症的症状。
适应症
Zavesca是一种酶抑制剂，适用于轻度至中度1型戈谢病成年患者的单药治疗，对于这些患者，酶替代疗法不是一种治疗选择(例如，由于过敏、超敏反应或静脉通路不畅)。
剂量和用法
1、给药说明
治疗应由在戈谢病管理方面有知识的医生指导。
治疗1型戈谢病成年患者的推荐剂量为一粒100mg胶囊，每日三次，定期口服。如果错过了一个剂量，应在下一个预定时间服用下一粒Zavesca胶囊。
由于不良反应，如震颤或腹泻，一些患者可能需要将剂量减少至一粒100mg胶囊，一天一次或两次。
2、肾功能不全患者
对于轻度肾功能损害的患者(调整后的肌酐清除率为50-70mL/min/1.73m2)，开始Zavesca治疗，剂量为100mg，每天两次。对于中度肾功能损害(调整后的肌酐清除率为30–50mL/min/1.73m2)的患者，以每天一粒100mg胶囊的剂量开始Zavesca治疗。
不建议Zavesca用于严重肾功能损害(肌酐清除率< 30mL/min/1.73m2)的患者。
警告和注意事项
1、周围神经病变
临床试验中，接受Zavesca治疗的戈谢氏病患者中，有3%报告出现周围神经病变。所有接受 Zavesca治疗的患者都应接受基线评估，并每隔约6个月重复进行一次神经系统评估。出现疼痛、虚弱、麻木和刺痛等周围神经病变症状的患者应仔细重新评估Zavesca治疗的风险/益处，并可考虑停止治疗。
2、震颤
约30%的患者报告称在治疗期间出现震颤或现有震颤加剧。这些震颤被描述为手部夸张的生理性震颤。震颤通常在治疗的第一个月内开始，在许多情况下会在治疗期间的1至3个月内消退。减少剂量以减轻震颤，如果在减少剂量后几天内震颤没有消退，则停止治疗。
3、腹泻和体重减轻
在接受Zavesca治疗的患者的临床研究中，腹泻和体重减轻很常见，分别发生在约85%和高达65%的治疗患者中。腹泻似乎是由于Zavesca对胃肠道中的肠道双糖酶（如蔗糖酶-异麦芽糖酶）的抑制活性导致小肠对膳食双糖的吸收减少，从而导致渗透性腹泻。目前尚不清楚体重减轻是由腹泻和相关的胃肠道不适、食物摄入量减少还是这些或其他因素的组合引起的。体重减轻的发生率在治疗的前12个月最为明显。随着Zavesca治疗的持续，腹泻症状会逐渐减轻，并且可能对个性化饮食调整（例如减少蔗糖、乳糖和其他碳水化合物的摄入量）、两餐之间服用Zavesca和/或止泻药（最常见的是洛哌丁胺）有反应。如果患者出现腹泻，可能会被指示在Zavesca治疗期间避免食用高碳水化合物含量的食物。
对于在使用Zavesca治疗期间持续出现胃肠道事件且对常规干预措施（例如饮食调整）没有反应的患者，应进行评估以确定是否存在严重的潜在胃肠道疾病。对于患有严重胃肠道疾病（例如炎症性肠病）的患者，尚未评估使用Zavesca治疗的安全性，并且只有在考虑继续治疗的风险和益处后，才应继续使用Zavesca治疗这些患者。
4、血小板计数减少
在评估使用Zavesca治疗1型戈谢病以外适应症的临床试验中，部分患者出现血小板计数轻微减少，但未伴有出血；本次试验中约40%的患者在开始使用Zavesca治疗之前血小板计数较低（定义为低于150×109/L）。建议对1型戈谢病患者进行血小板计数监测。在从酶替代疗法(ERT)转为Zavesca的1型戈谢病患者中，血小板计数轻微减少，但未伴有出血。
药物相互作用
虽然Zavesca的联合给药似乎可将伊米苷酶(Imiglucerase)的清除率提高70%，但由于研究的患者数量较少，且患者服用的imiglucerase剂量不同，因此这些结果并不具有决定性。
在特殊人群中使用
1、怀孕
1）根据动物生殖研究的结果，Zavesca可能在给孕妇服用时对胎儿造成伤害。上市后病例报告中提供的妊娠期使用Zavesca的数据不足以评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的风险。妊娠期出现有症状的I型戈谢病存在相关风险，包括肝脾肿大和血小板减少症（见临床注意事项）。告知孕妇胎儿的潜在风险。
2）在动物生殖研究中，当暴露量接近预期的人类治疗剂量时，Zavesca对兔子有母体毒性，当剂量为推荐人类剂量的两倍时，会导致大鼠出现胚胎-胎儿毒性。当给怀孕大鼠服用Zavesca时，剂量为推荐人类剂量的6倍，没有观察到不良发育结果。
3）对于所示人群，重大出生缺陷和流产的估计背景风险未知。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床确诊怀孕中发生重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为2-4%和15-20%。
4）临床考虑
疾病相关的母体和胚胎-胎儿风险。怀孕可能会加剧现有的1型戈谢病症状或导致新的疾病表现。1型戈谢病表现可能导致不良妊娠结果，包括肝脾肿大（可能干扰妊娠的正常生长）和血小板减少（可能导致出血增加和可能的出血）。
2、哺乳
目前尚无关于miglustat在人乳或动物乳汁中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。根据miglustat的物理特性，miglustat很可能存在于母乳中。由于母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应，建议女性不要母乳喂养。
3、具有生殖潜力的女性和男性
不育症
一项小型临床研究发现，七名健康成年男性在接受miglustat六周治疗后，并未发现对男性生育能力有影响。对雄性大鼠的研究表明，miglustat降低了生育能力，但结果是可逆的。对雌性大鼠的研究表明，植入后损失增加，胚胎-胎儿存活率降低。
4、儿科患者
Zavesca对儿科患者的安全性和有效性尚未确定。
5、老年人使用
Zavesca的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，因此无法确定他们的反应是否与年轻患者不同。其他报告的临床经验未发现老年患者和年轻患者之间的反应差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，以反映肝、肾和心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。
6、肾功能不全
1）已知Miglustat大量通过肾脏排泄，肾功能不全患者对该药物的不良反应风险可能更大 。
2）对于轻度肾功能不全患者（调整后的肌酐清除率为50-70mL/min/1.73m2），Zavesca给药应以每天两次100mg的剂量开始。
3）对于肾功能中度受损（肌酐清除率为30-50mL/min/1.73m2）的患者，应以每天一次100mg的剂量开始Zavesca给药。
4）不建议对肾功能严重受损（肌酐清除率 <30mL/min/1.73m2）的患者使用Zavesca。
5）由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，监测肾功能可能会有所帮助。血液透析对Zavesca处置的影响尚未研究。
作用机制
1型戈谢病是由葡萄糖脑苷脂酶的功能缺陷引起的，葡萄糖脑苷脂酶是一种介导糖鞘脂葡萄糖神经酰胺降解的酶。
miglustat可作为葡萄糖神经酰胺合酶的竞争性和可逆性抑制剂，葡萄糖神经酰胺合酶是一系列反应中的初始酶，可导致大多数糖鞘脂的合成。
Zavesca有助于降低糖鞘脂的生物合成速度，从而将糖鞘脂底物的量降低到一定水平，从而使缺陷的葡萄糖脑苷脂酶的残留活性更有效（底物减少疗法）。体外和体内研究表明，miglustat可以减少基于葡萄糖神经酰胺的糖鞘脂的合成。
不良反应
严重的不良反应包括周围神经病变，震颤，腹泻和体重减轻以及血小板计数减少。
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