10月14日，PTC治疗学公司宣布美国FDA将Sepiapterin的新药申请(NDA)的审查目标监管行动日期设定为2025年7月29日，与标准审查时间表一致。该NDA的申请适用于治疗儿童和成人苯丙酮尿症(PKU)患者，包括所有年龄组和所有疾病亚型。
苯丙酮尿症是一种遗传性代谢紊乱，会导致称为苯丙氨酸的氨基酸在体内累积、影响大脑，从而导致各种神经系统问题，如智力障碍、癫痫发作、发育迟缓、记忆力减退和行为问题。它是由苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因的变化引起的，该基因有助于产生分解苯丙氨酸所需的酶。患有苯丙酮尿症的新生儿最初没有任何症状，但症状通常是渐进性的，并且在生命最初几年由苯丙氨酸毒性水平造成的损害是不可逆转的。苯丙酮尿症的诊断通常在新生儿筛查计划中进行。
Sepiapterin(以前称为PTC923)是一种合成墨蝶呤的口服制剂，具有增加苯丙氨酸羟化酶(PAH)活性的双重作用机制。Sepiapterin也是一种前体化合物，可被快速吸收并在细胞内转化为四氢生物蝶呤(BH4)，一种PAH的关键辅因子。Sepiapterin还具有独立的药理学伴侣作用，纠正PAH错误折叠以增强酶的功能。通过这种双重作用机制，该药物有效地降低了血液苯丙氨酸(Phe)水平，并具有治疗多种PKU患者的潜力。
其新药申请包括《柳叶刀》杂志中讨论的3期APHENITY试验结果，以及正在进行的APHENITY开放标签扩展研究的数据。APHENITY试验分两部分进行，第一部分包括156名2岁及以上(平均年龄17.7岁)的参与者(54%为男性)，经临床确诊为苯丙酮尿症，基线时血苯丙氨酸浓度为360 μmol/L或更高。评估他们对每天一次口服7.5mg/kg至60.0mg/kg范围内的固定年龄依赖性剂量的Sepiapterin的反应。14天后，73%的患者苯丙氨酸浓度从基线水平下降了15%或更多，被视为有反应。
其中，109名血苯丙氨酸减少至少15%的患者和1名减少至少30%的患者进入研究的第二部分，并被随机分配接受6周的Sepiapterin治疗(2周间隔内强制剂量递增:每天20、40和60mg/kg)或安慰剂治疗，每组49名患者纳入主要分析。
对干血样本的分析表明，在接受Sepiapterin治疗的患者中，平均血苯丙氨酸浓度从基线时的646.1 μmol/L下降到6周时的236.0 μmol/L，导致具有统计学和临床意义的平均下降63%。
值得注意的是，Sepiapterin组的最终平均血液苯丙氨酸浓度低于美国指南推荐的所有年龄组的当前治疗目标360 mol/L。84%接受Sepiapterin治疗的患者达到了这一目标，而22%的患者血液苯丙氨酸浓度降至35-120mol/l的健康范围内。
此外，亚组分析显示，结果在年龄和性别上是一致的，包括生化诊断为经典苯丙酮尿症的患者，在研究开始时正在接受Sepiapterin的患者，以及对四氢生物蝶呤无反应的患者。
相比之下，服用安慰剂的个体的苯丙氨酸浓度没有显著变化，基线水平为654.0 mol/L，第6周为637.9 mol/L。
接受Sepiapterin治疗的56名参与者中有59%发生了治疗中出现的不良事件，接受安慰剂治疗的54名参与者中有33%发生了治疗中出现的不良事件，这些不良事件大多由快速消退的轻度胃肠道事件组成。没有死亡，也没有严重或严重的不良事件。
基于该试验数据的积极，Sepiapterin有望填补PKU患者持续和显著未满足的医疗需求的潜力。
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