2023年11月，美国FDA批准了制药商SpringWorks Therapeutics生产的Ogsiveo(nirogacestat)，这是首个也是目前唯一一个获得FDA批准的适用于需要口服或注射药物（全身治疗）的进展性硬纤维瘤成人患者的治疗方法。目前，该药物正在接受欧洲药品管理局(EMA)的审查。
硬纤维瘤也称韧带样瘤，是一种少见的良性肌腱膜过度增生。这些非癌性肿瘤通常影响15至60岁的人。肿瘤最常见于腹部、肩部、上臂和大腿，可导致疼痛、刺痛、肿胀和活动能力下降等症状，这些症状都会影响日常功能。
硬纤维瘤的治疗取决于肿瘤的大小和位置，以及疾病的进展。治疗可以包括监测肿瘤(监视)或干预，如手术、化疗、放疗或药物治疗，如酪氨酸激酶抑制剂。在没有针对性药物获批之前，该病的标准治疗是手术切除；但这种方法常常会引起高发病率和术后复发率。
作用机制：Ogsiveo是一种口服、选择性、小分子γ分泌酶抑制剂，通过阻断Notch受体的蛋白水解激活来发挥作用。当Notch受体失调时，会导致肿瘤生长。γ分泌酶裂解多种蛋白质，这些蛋白质被认为在促进硬纤维瘤生长的途径中发挥作用。
临床试验：FDA批准是基于双盲、安慰剂对照3期DeFi试验(NCT03785964)的数据，其结果于2023年3月发表在《新英格兰医学杂志》上。
该试验纳入了142名患有进展性硬纤维瘤且不适合手术的成年患者。患者被随机分配接受每日两次口服nirogacestat 150mg(n=70)或安慰剂(n=72)。主要终点是无进展生存期。
研究结果表明，与安慰剂相比，nirogacestat治疗可显著降低疾病进展风险71%（风险比，0.29[95%CI，0.15-0.55]；P<0.001）。PFS的Kaplan-Meier中位数估计方面，Nirogacestat组未完成（not reached），而安慰剂组为15.1个月。
据报告，nirogacestat组的客观缓解率为41%，安慰剂组为8%（P<0.001）；nirogacestat组的完全缓解率为7%，安慰剂组的完全缓解率为0%。nirogacestat组首次出现缓解的中位时间为5.6个月，安慰剂组为11.1个月。
Nirogacestat治疗还达到了患者报告结果的关键次要终点，包括减轻疼痛(P<0.001)和其他硬纤维瘤特异性症状(P<0.001)、改善躯体/角色功能(P<0.001)以及总体健康相关生活质量(P≤0.01)。
常见的不良反应是腹泻、卵巢毒性、皮疹、恶心、疲劳、口腔炎、头痛、腹痛、咳嗽、脱发、上呼吸道感染和呼吸困难。实验室异常包括磷酸盐减少、尿糖增加、尿蛋白增加、AST增加、ALT增加和钾减少。
建议Ogsiveo每日两次150mg，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。Ogsiveo没有黑框警告，但有严重腹泻、卵巢毒性、肝毒性、胚胎-胎儿毒性和电解质异常等警告。接受Ogsiveo治疗的患者还可能患上新的非黑色素瘤皮肤癌。
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