乳腺癌是最常见的癌症，也是全世界癌症相关死亡的主要原因之一。HR+乳腺癌（表达雌激素或孕激素受体，或两者兼有）是最常见的乳腺癌亚型，超过 65% 的乳腺癌肿瘤被认为是 HR+/HER2低表达或阴性。 总体而言， PIK3CA、AKT1及PTEN基因突变经常发生，影响到高达 50% 的 HR 阳性晚期乳腺癌患者。在这种情况下，内分泌疗法被广泛使用，但许多患者对一线细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂和雌激素受体靶向疗法产生耐药，亟需更多基于内分泌疗法的治疗选择。
临床研究结果
Capivasertib凭借CAPItello-291研究的突破性成果为CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的曙光。III期CAPItello-291研究中，Capivasertib+氟维司群针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者具有统计学意义的无进展生存期（PFS）改善，中位PFS为7.2个月，其中伴有或者不伴有AKT通路异常的患者均能获益（中位PFS分别为7.3个月和7.2个月），并且在CDK4/6抑制剂经治患者（约占总人群的70%）中，也观察到显著的PFS改善。
CAPItello-291是一项III期的双盲、随机试验，旨在评估capivasertib与氟维司群联合治疗与安慰剂加氟维司群联合治疗在局部晚期（不可手术）或转移性激素受体阳性、HER2低表达或阴性（免疫组化[ IHC] 0或1+，或IHC 2+/原位杂交[ISH]阴性）乳腺癌患者中的疗效。
全球试验招募了708名患有组织学确认的激素受体阳性、HER2低表达或阴性乳腺癌的成年患者。这些患者的疾病在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后复发或进展，可能已经接受了CDK4/6抑制剂治疗，及晚期一线化疗。该试验具有双重主要终点：全体患者群体中的无进展生存期（PFS）和PI3K/AKT通路突变（PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变）患者群的PFS。本研究纳入40%的突变人群，以及近 70% 的患者曾使用过 CDK4/6 抑制剂。
结果显示在生物标志物突变人群中，联合疗法与单用氟维司群相比可将疾病进展或死亡风险降低50%。
Truqap（capivasertib）联合芙仕得（氟维司群）在美国获FDA批准上市，用于治疗激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、伴有一种或多种生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或转移性乳腺癌患者曾接受至少一种内分泌治疗后出现病情进展，或在完成辅助治疗后12个月内复发。
根据FDA批准的试验检测，这些患者患有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN突变，在转移性疾病中接受至少一种基于内分泌的方案治疗后进展，或在完成辅助治疗后12个月内复发。
作用机制
AKT是PI3K细胞内通路的关键组分，其三种亚型（AKT1、AKT2和AKT3）均由具有高序列同源性的不同基因进行编码，在调节细胞增殖、存活和代谢中发挥关键作用。capivasertib是丝氨酸/苏氨酸激酶AKT的所有3种亚型(AKT1、AKT2和AKT3)的抑制剂，同时抑制下游AKT底物的磷酸化。
肿瘤中AKT激活是上游信号通路激活、AKT1突变、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)功能丧失以及磷脂酰肌醇3-激酶(PIK3CA)催化亚单位突变的结果。
在体外，capivasertib降低了乳腺癌细胞系的生长，包括那些具有相关PIK3CA或AKT1突变或PTEN改变的乳腺癌细胞系。
在体内，capivasertib单独和与氟维司群联合抑制小鼠异种移植模型的肿瘤生长，包括PIK3CA、AKT1和PTEN改变的雌激素受体阳性乳腺癌模型。
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