11月13日，PTC Therapeutics宣布美国FDA加速批准其基因疗法Kebilidi(eladocagene exuparvovec-tneq)用于治疗芳香族L-氨基酸脱羧酶(AADC)缺乏症的成人和儿童患者。FDA对Kebilidi的批准涵盖了AADC缺乏症儿童和成人的所有疾病严重程度。
注意，尽管该基因疗法已被批准用于儿童和成人，但对于颅骨尚未成熟或颅骨尚未完全发育的患者，该疗法是禁忌的。
FDA批准Kebilidi的同时，还批准了SmartFlow神经套管，用于通过立体定向手术一次性治疗向壳核内给药方式施用该基因疗法。这也是FDA首次批准一种用于将基因疗法直接输送到大脑内目标区域的设备。
AADC缺乏症是一种致命的罕见遗传性疾病，通常会导致严重残疾，并在出生后的头几个月遭受痛苦，患者无法合成对运动功能至关重要的神经递质——多巴胺，导致肌肉张力下降，运动障碍和自主神经系统紊乱。AADC缺乏症儿童的痛苦可能会因眼动危象而加剧。眼动危象类似癫痫发作，其特征是凝视不动、肌张力障碍和伤心过度。
到目前为止，美国尚未批准任何治疗这种疾病的药物，医生通常使用多种药物治疗患者，包括激活大脑多巴胺受体的药物。
Kebilidi是一种基于重组腺相关病毒血清型2(rAAV2)的基因疗法，旨在提供编码AADC酶的DDC基因副本。Kebilidi的壳核内输注会导致AADC酶表达，随后在壳核中产生多巴胺。
PTC公司表示，Kebilidi是美国批准的首个直接作用于大脑的基因疗法。
此前，该基因疗法于2022年获得欧洲批准，用于治疗年龄在18个月及以上、临床、分子和遗传学确诊为AADC缺乏症并伴有严重表型的患者。接着，该疗法已在英国、以色列、巴西和台湾相继获得批准，名为Upstaza。
该批准得到了一项开放标签、单组研究(ClinicalTrials.gov标识符:NCT04903288)数据的支持，该研究招募了经基因确认患有严重AADC缺陷且已达到颅骨成熟的儿科患者。主要终点是第48周评估的粗动作重要事件实现，并使用Peabody发育动作量表第二版(PDMS-2)进行评估。此试验将接受eladocagene exuparvovec-tneq治疗的患者与43名患有严重AADC缺乏症的儿童患者的外部未治疗自然史队列进行比较。该队列由43名患有严重AADC缺陷且在2岁后至少进行了一次动作重要事件评估的儿科患者组成。
研究参与者(N=13)接受单剂量eladocagene exuparovec-tneq，在一次立体定向神经外科手术中接受了1.8×10¹¹vg的Kebilidi单次总剂量，分四次输注到壳核内。13名患者中有12名患有严重的AADC缺陷表型，定义为在起始时未达到动作重要事件，对标准治疗没有临床缓解。剩下的1名患者患有严重疾病表型的“变异型”，能够在帮助下坐下，但无法控制头部。
在13名参与者中，1名患者在第48周之前退出研究。其余12名参与者的研究结果显示，67% (n=8)在第48周达到了新的粗动作重要事件。分析显示，3名患者能够实现全面的头部控制，2名患者能够在有或没有帮助的情况下坐着，2名患者能够向后行走(这些患者在2岁前接受治疗)，1名患者患有严重疾病表型的“变异型”，能够在没有帮助的情况下坐着。
在第48周不能达到新的粗动作重要事件的患者(n=4)在2.8至10.8岁之间接受了eladocagene exuparvovec-tneq。对自然史队列的评估显示，43名未接受治疗的患者在最后一次随访中均未记录到动作重要事件实现，中位年龄为7.2岁(范围为2-19岁)。
关于安全性，eladocagene exuparovec-tneq报告的最常见不良反应为运动障碍、发热、低血压、贫血、唾液分泌过多、低钾血症、低磷血症、失眠、低镁血症和手术并发症(这些事件包括呼吸和心脏骤停)。
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