2024年12月4， 美国FDA批准HER2和HER3双特异性抗体Zenocutuzumab上市，用于治疗接受系统治疗中或治疗后疾病出现进展的携带神经调节蛋白1（NRG1）基因融合的晚期、不可切除或转移性胰腺癌或非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。这是全球首个获批的NRG1靶向药，也是首个获批的HER3靶向药。
FDA批准Zenocutuzumab上市，NRG1融合与药物设计NRG1蛋白作用机制神经调节蛋白属于生长因子家族，由四个成员（NRG1-4）组成。在正常情况下，野生型 NRG1可被蛋白酶切割，释放出含有EGF样区域的可溶性NRG1。可溶性NRG1扩散并激活远处的ErbB3/4受体亚基，并优先与 ErbB2受体结合形成同源或异源ErbB二聚体。ErbB2进而能够使激酶缺陷型 ErbB3磷酸化，导致下游通路（包括PI3K-AKT和MAPK通路）的激活，促进上皮细胞、神经胶质细胞和肌肉细胞的生长和发育。
药物作用机制Zenocutuzumab是一种双特异性人源化免疫球蛋白G1 (IgG1)，含有两个不同的Fab臂，可靶向ErbB2和ErbB3的胞外结构域，ErbB2靶向臂与细胞表面更丰富的ErbB2蛋白结合。除了提供较高的抗体局部浓度外，此作用还会使 ErbB3 靶向臂阻断NRG1与ErbB3结合，并防止ErbB3发生二聚化所需的构象变化。通过这种独特的“Dock & Block”机制，可阻断ErbB3胞质结构域的磷酸化和下游致癌信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖和生存。
临床疗效Zenocutuzumab此次获批是基于eNRGy研究（NCT02912949）的临床数据。NRGy 研究是一项多中心、开放标签、多队列研究，纳入接受标准治疗后病情进展的晚期或转移性NRG1融合阳性成年患者，具有治疗数据的队列包括64名NSCLC患者和30名胰腺癌患者。主要疗效结果指标是总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。
在NSCLC队列中，ORR为33%（95% CI：22%-46%），中位DOR为7.4个月（95% CI：4.0-16.6）。在胰腺癌队列中，ORR为40%（95% CI：23%-59%），DOR为3.7 -16.6个月。最常见的不良反应（≥10%）是腹泻、肌肉骨骼疼痛、疲劳、恶心、输液相关反应、呼吸困难、皮疹、便秘、呕吐、腹痛和水肿。
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