特罗凯（盐酸厄洛替尼片Tarceva）

作者：编辑小露时间：2018-10-11 15:27

【功能与主治】

厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。

【型号与规格】

100mg 片剂;150mg 片剂。

【用法与用量】

本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。

厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。

剂量调整

患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是ILD(间质性肺病)，则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗（参见【注意事项】警告-肺脏毒性）。

腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。

如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少50mg。

同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）和伏立康唑等药物时应考虑剂量减量，否则可出现严重的不良事件。

【注意事项】

本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。

警告

肺毒性

因 NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。在随机单药治疗NSCLC 试验中（参见【临床试验】），维持治疗研究中间质性肺病样事件在厄洛替尼组和安慰剂组的发生率分别为0.7%和0%，二/三线治疗研究中间质性肺病样事件的发生率（0.8%）在厄洛替尼组和安慰剂组一样。在治疗胰腺癌试验中－联合吉西他滨（参见【临床试验】），间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼＋吉西他滨组为2.5%，在安慰剂＋吉西他滨组为0.4%。

所有试验中（包括无对照组试验和联合化疗的试验）共32000 例接受厄洛替尼治疗患者总的间质性肺病样事件发生率约为1.1%。

怀疑为间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肺浸润和牙槽炎。症状在服用厄洛替尼后5 天至9 个月（中位时间39 天）出现。大多数病例合并有其它引起间质性肺病的因素，如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、转移性肺疾病或肺部感染。

一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止厄洛替尼治疗。一旦确诊是ILD（间质性肺病），则应停止厄洛替尼治疗，必要时给予适当的治疗

【不良反应及禁忌】

由于临床试验进行的条件有很大不同，因此无法直接将一个药物临床试验与另一个药物临床试验中的不良反应发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

厄洛替尼的安全性评估是基于1200 多例至少接受过一次150mg 厄洛替尼单药治疗患者的数据和300 多例接受过厄洛替尼100mg 或150mg 联合吉西他滨治疗患者的数据，以及1228例接受厄洛替尼联合化疗患者的数据。

来自于临床试验中厄洛替尼单药或联合化疗报告的不良反应（ADR）总结如下。下表所列ADR 是发生率至少10%（厄洛替尼组）且较对照组高（³3%）的不良反应。

服用厄洛替尼治疗NSCLC、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良反应，包括致命的事件（参见【注意事项】警告-肺毒性和【用法用量】剂量调整）。

【禁忌】

对本品或本品中任一成份过敏者禁用。

【孕妇用药】

妊娠D类

未在妊娠妇女中进行厄洛替尼的充分、对照性研究。生育期妇女服用厄洛替尼期间应避免妊娠。在治疗期间和治疗完成后至少2周应充分避孕。只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害妊娠女性才能继续治疗。如果妊娠期间使用厄洛替尼，患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。

不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因为许多药物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼对婴儿的影响尚未研究，建议妇女使用厄洛替尼时避免哺乳。

【儿童用药】

未在儿童中进行厄洛替尼的有效性和安全性研究。不建议儿童使用厄洛替尼。

【药品相互作用】

吸收和分布

厄洛替尼口服150mg 剂量时厄洛替尼的生物利用度大约为60%，用药后4 小时达到血浆峰浓度。食物可显著提高生物利用度，达到几乎100%。吸收后大约93%厄洛替尼与白蛋白和α1 酸性糖蛋白（AAG）结合。厄洛替尼的表观分布容积为232 升。一项研究考察了厄洛替尼在人体肿瘤组织中的分布情况，4 名患者（3 例NSCLC, 1 例喉癌）接受厄洛替尼150 mg 每天一次口服，在治疗第9 天手术切除肿瘤样本显示肿瘤组织中厄洛替尼浓度平均为 1,185 ng/g 组织。相当于稳态峰浓度的63%（5-161 %）的总体平均值。肿瘤组织中主要活性代谢物平均浓度为160 ng/g 组织，相当于稳态血浆峰浓度的113%（88-130%）的总体平均值。血浆蛋白结合近95%。厄洛替尼与血清肌酐和alpha-1 酸性糖蛋白（AAG）结合。

代谢和清除

体外细胞色素酶P450 分析表明厄洛替尼主要通过CYP3A4 代谢，少量通过CYP1A2 和肝外同工酶CYP1A1 代谢。肝外代谢包括小肠内CYP3A4 代谢、肺内CYP1A1 代谢以及肿瘤组织内1B1 代谢，可能对厄洛替尼的代谢清除有一定作用。

已经证实的3 种代谢途径有：1）单侧链或双侧链的O-脱甲基化，再进一步氧化成羧酸；2）乙炔基的氧化，再进一步水解成芳香羧酸；3）苯乙炔基的芳香环羟化。厄洛替尼两个侧链中的任一个经O-脱甲基后产生了主要代谢产物OSI-420 和OSI-413，在非临床体外测定与体内肿瘤模型中，显示这两个代谢产物的效价与厄洛替尼相当，其在血浆中的水平[10 %的厄洛替尼，但药代动力学特征与厄洛替尼相似。

口服100mg 剂量后，可以回收到91%的药物，其中在粪便中为83%（原形药占给予剂量1%），尿液中为8%（原形药占给予剂量0.3%）。

591 例服用单剂厄洛替尼的人群药代动力学分析表明中位半衰期为36.2 小时。因此达到稳态血浆浓度需要7-8 天。清除率与年龄之间无明显相关性。吸烟者厄洛替尼的清除率增高24%。

在 291 例NSCLC 患者中进行了一项补充的群体药代动力学研究，厄洛替尼单药用于维持治疗。分析结果表明，在此患者人群中影响厄洛替尼清除率的协变量与先前的单药药代动力学分析结果相似，未发现新的协变量效应。

另外一项204例接受厄洛替尼＋吉西他滨联合用药的胰腺癌患者的药代动力学分析结果表明，胰腺癌试验中影响厄洛替尼清除率的因素与先前单药的药代动力学分析类似。没有观察到新的影响因素。与吉西他滨联合用药对厄洛替尼的血浆清除率无影响。

特殊人群

群体药代动力学分析显示，预测的表观清除率与患者年龄、体重、性别和种族之间不存在临床意义的关系。与厄洛替尼药代动力学相关的患者因素有血清总胆红素、AAG和当前吸烟状况，血清总胆红素浓度和AAG浓度的增加与厄洛替尼清除率的下降有关，这些差异的临床显著性尚不清楚。

尚未对儿童和老年患者进行专门研究。

肝功能异常患者

厄洛替尼主要在肝脏清除。中度肝功能损伤患者（Child-Pugh 分级7-9）与肝功能正常患者的厄洛替尼暴露量类似，包括原发性肝癌和肝转移患者。在中度肝功能不全（Child-Pugh分级 7-9）的实体瘤患者中，厄洛替尼AUC 0-t 和Cmax 的几何平均数分别为27000 ng.h/mL和805 ng/mL，与之相比，在重度肝功能不全的患者（包括原发性肝癌或肝转移患者）中，这两个值分别为29300 ng.h/mL 和1090ng/mL。虽然在中度肝功能损害患者中Cmax 较低，且差异具有统计学意义，但不认为该差异具有临床显著意义。目前尚无有关重度肝功能损伤对厄洛替尼药代动力学的影响的数据。在群体药代动力学分析中发现，总胆红素血清浓度的增加与厄洛替尼清除率的速率变慢有关。

肾功能异常患者

单剂给药后尿中分泌少于9%。在肾功能异常的患者中未进行临床试验。

吸烟患者

吸烟患者不吸烟和正在吸烟的健康志愿者的药代动力学研究显示吸烟会导致厄洛替尼清除增加、暴露减少。一项在不吸烟和当前吸烟健康志愿者中进行的每日口服厄洛替尼150mg 药代动力学研究证实了这一点。非吸烟者Cmax 几何平均数为1056 ng/mL，吸烟者为689 ng/mL，吸烟者与非吸烟者的平均比值为65.2 %(95 % CI: 44.3-95.9, p=0.031)。非吸烟者AUC0-inf 几何平均数为18726 ng.h/mL，吸烟者为6718 ng•h/mL，吸烟者与非吸烟者的平均比值为35.9%(95 % CI: 23.7-54.3, p [0.0001)。非吸烟者C24h 几何平均数为288 ng/mL，吸烟者为34.8ng/mL，吸烟者与非吸烟者的平均比值为12.1 %(95 % CI: 4.82-30.2, p=0.0001)（吸烟组和从不吸烟/既往吸烟组各16 位受试者）。正在吸烟者暴露量的减少可能是由于对肺CYP1A1 和肝脏CYP1A2 的诱导作用。

关键III 期NSCLC 临床试验（BR.21）中，正在吸烟者的厄洛替尼稳态血浆谷浓度为0.65 μg/mL（n=16），约为既往吸烟者或从不吸烟者的1/2（1.28 μg/mL，n=108），厄洛替尼表观血浆清除率增加24%。

【贮藏】25℃保存。15-30℃之间亦可接受。

药品应放于小孩接触不到处。

【生产厂家】

Roche Pharma (Schweiz) Ltd.

注：药品如有新包装，以新包装为准。以上资讯仅供医护人员内部讨论，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。

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